睡眠醫學-睡眠窒息症與腫瘤

雖然現代醫學已經比以前進步了不少，癌症仍然是人類的大患，因此科學家正努力尋找探索各種癌症的成因及治療方案。而睡眠窒息症的兩大特色-間歇缺氧(intermittent hypoxia)及睡眠分裂(sleep fragmentation)正正有致癌性(having carcinogenic properties)和引發更惡腫瘤及治療失效(inducing more aggressive cancer and resistance to the treatment of a preexisting tumor)的效果(1,2)。

第一個首先發現睡眠窒息症與腫瘤有關的研究在2013年發表(3)，這個科研有4910個病人參與，它顯示各類型腫瘤的發病率(incidence)都會隨病人晚間缺氧時間(nighttime with oxygen saturation < 90%)增長而上升。但同期另一較大型(8783個病人)研究並不能複製出同一結論(4)。而稍後一個更大(9629個病人)的研究一樣無法得出睡眠窒息症與腫瘤有關的結論(5)。但兩個臺灣的研究(6,7)分別認為睡眠窒息症與乳癌及原發腦腫瘤有關。一個超巨型(34,848個睡眠窒息症病人)的薈粹分析(8)証實人若患上睡眠窒息症，那他有腫瘤的機會大增(relative risk ,1.53)。另一更超巨型(68,422個腫瘤病人)的嵌套病例對照研究( nested case control study)(9)發現睡眠窒息症病人有較高風險患上乳癌(HR=2.1)、鼻癌(HR=5.96)及前列線癌(HR=3.39)。

在2012年，以Wisconsin population based的研究(10)發覺腫瘤病人的睡眠窒息症越嚴重，他們的預後(prognosis) 越差。綜合其他研究(3,5,7,10,11):少於65歲、男性、無日間嗜睡、非肥胖及沒有接受睡眠窒息症治療的人會有較高的腫瘤發病率和較差的預後。在眾多腫瘤中，自然以患有頭或頸腫瘤的病人有較高機會有睡眠窒息症(12,13)。

大家要留意以上每一個研究都有自身的不足或缺點，所以我們暫不能肯定說睡眠窒息症會引發腫瘤或使之預後變差。我們需要更多科研去解答多個未解的疑團。

參考文獻:

1.  The polymorphic and contradictory aspects of intermittent hypoxia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;307(2):L129-L140.

2.  Fragmented sleep accelerates tumor growth and progression through recruitment of tumor associated macrophages and TLR4 signaling. Cancer Res. 2014;74(5): 1329-1337.

3.  Association between obstructive sleep apnea and cancer incidence in a large multicenter Spanish cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(1):99-105.

4.  Symptoms of sleep-disordered breathing and risk of cancer: a prospective cohort study. Sleep. 2013;10(10):1429-1435.

5.  Obstructive sleep apnea and the prevalence and incidence of cancer. CMAJ. 2014;186(13):985-992.

6.  Sleep apnea and the subsequent risk of breast cancer in women: a nationwide population based cohort study. Sleep. Med. 2014;15(9):1016-1020.

7.  Sleep apnea increased incidence of primary central nervous system cancers: a nationwide cohort study. Sleep Med. 2014;15(7):749-754.

8.   Association between sleep-disordered breathing, obstructive sleep apnea, and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2015;16(10):1289-1294.

9.  Risk of cancer in patients with insomnia, parasomnia, and obstructive sleep apnea: a national nested case-control study. J Cancer. 2015;6(11):1140-1435.

10.  Sleep-disordered breathing and cancer mortality: results from the Wisconsin Sleep Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(2):190-194.

11.  Obstructive sleep apnea is associated with cancer mortality in younger patients. Sleep. Med. 2014;15(7):742-748.

12.The ocurrence of sleep-disordered breathing among patients with head and neck cancer. Laryngoscope. 2011;111(6):1917-1919.

13.  High prevalence of obstructive sleep apnea among patients with head and neck cancer. J Otolaryngol. 2005;34(5):304-311

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睡眠醫學- 中樞神經性睡眠窒息症

數年前心臟科同事轉介了一個心臟衰歇的病人(黃先生,假名)給我匯診，他之前已患上阻塞性睡眠窒息症(OSA)及使用自動連續正氣壓機(AUTO-CPAP)，但隨著他心臟衰歇變壞，他的睡眠質素也變得甚差。所以我安排了黃先生再進行睡眠測試(Polysomnography,PSG)，結果顯示他同時患上中樞神經性睡眠窒息症( Central Sleep Apnea, CSA)，這窒息症是由於腦部中樞神經受不明因素影響，未能有效地把呼吸訊號送到有關的器官和組織，令患者在睡眠期間出現呼吸暫停的情況。

這種因心臟衰歇引起的CSA十分特別，他的呼吸模式有點像波浪一般(the breathing cycle has long crescendo decrescendo arms, Cheyne-Stokes breathing)，因而有人譯它作潮式呼吸(1,2)。心臟衰歇病人患上睡眠窒息症是相當普遍的:一個包涵1250個病人的研究數據(3-7)顯示，其中52% 病人有中等至嚴重的睡眠窒息症、31% 病人有中樞神經性睡眠窒息症及21% 病人有阻塞性睡眠窒息症。

心臟科同事用盡了一切藥物治療黃先生，可惜他的心臟衰歇情況實在太差，因而他需要進行心臟再同步化治療(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)，只不過CRT的費用達港幣十四萬之高，所以等候官方批淮的時間甚長。我大膽使用了Adaptive Servo-Ventilation(ASV)來控制黃先生的潮式呼吸(Cheyne-Stokes breathing)(8)，幸好他的病情在使用ASV後得到大幅改善；最終，黃先生亦完成了CRT治療。

他的心臟衰歇不但受到控制，潮式呼吸亦消失了，黃先生也可以用回自己的自動連續正氣壓機。在2015年，有學者發現使用ASV可能令某些心臟衰歇病人死亡率上升(9)，那項研究震驚全醫學界，但隨後有不同權威質疑其可信及通用性，亦引發另一研究(Adaptive Servo-Ventilation for Therapy of Central and Obstructive Sleep Apnea in Heart Failure, ADVENT-HF)(10)，但可惜那研究直至筆者執筆時還未完成。

中樞神經性睡眠窒息症亦會發生在病人腦中風後(11)，而且同是潮式呼吸(Cheyne-Stokes breathing)(12)。發生在腦幹及脊髓的疾病同樣可能造成中樞神經性睡眠窒息症(13-16)。由於神經肌肉疾病(neuromuscular disorders) 可以影響呼吸肌(respiratory muscle)、膈神經(phrenic nerve)及肋間神經(intercostal nerve)的功能，因此這組疾病都有可能造成CSA(17)。若果那組病人的腦幹功能仍然正常，使用高低正氣壓機(Bilevel Positive Airway Pressure)就可以控制他們的CSA。然而若病人同時有節律發生(Rhythmogenesis)及上呼吸道阻塞(upper airway obstruction)的問題，醫生就要考慮透過氣管造口術(tracheostomy)來輔助通氣(assisted ventilation) (18-21)。

此外，OSA 和CSA 都可以同時發生在患有巨人症(acromegaly)(22)或甲狀腺功能減退(hypothyroidism) (23)的病人身上。 

整體來說，中樞神經性睡眠窒息症(CSA)遠比阻塞性睡眠窒息症(OSA)複雜得多，成因亦多樣化，因而治療方案也必須對準病因或病理，作出個別處理(individualized )，CSA 往往是醫護人員的挑戰，甚或是病人的噩夢。

 

參考文獻:

1.    A short historical note. Ann R Coll Surg Engl 1973;52:330–4.

2.    The case books of John Hunter FRS. New York: Parthenon Publishing; 1993. p. 29–30.

3.    Sleep disorders in 100 male patients with systolic heart failure. A prospective study. Int J Cardiol 2006;106:21–8.

4.    A high prevalence of sleep disorder breathing in men with mild symptomatic chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail 2007;9:243–50.

5.    Sleep disordered breathing in patients with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail 2007;9:251–7.

6.    The current prevalence of sleep disordered breathing in congestive heart failure patients treated with beta-blockers. J Clin Sleep Med 2008;4:38–42.

7.    Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49: 1625–31.

8.    The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses. SLEEP 2012;35(1):17-40.

9.    Increased mortality associated with adaptive servo-ventilation therapy in heart failure patients with central sleep apnea in the halted SERVE-HF trial. Can J Cardiol 2015;31:1202-3

10.  ClinicaTrials.gov, Effect of adaptive servo ventilation [ASV] on survival and hospital admissions in heart failure(ADVENT-HF). NCT01128816. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01128816

11.  Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:375–80.

12. Cheyne- Stokes respiration in ischemic stroke. Neurology 1995;45:820–1.

13.  Ondine’s curse in association with diabetes insipidus following transient vertebrobasilar ischemia. Clin Neurol Neurosurg 1999;101:196–8.

14. Respiratory control and respiratory sensation in a patient with a ganglioglioma within the dorsocaudal brain stem. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2100–6.

15.  Central sleep apnoea and unilateral diaphragmatic paralysis associated with vertebral artery compression of the medulla oblongata. J Neurol 2003;250:503–5.

16. Chiari type 1 malformation, glossopharyngeal neuralgia and central sleep apnea in a child. J Child Neurol 1996;38:1126–30.

17. Neuromuscular disorders. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practices of sleep medicine. 3rd edition. Philadelphia: WB Saunders; 2000. p. 1087–92.

18.  Nocturnal positive pressure ventilation via nasal mask. Am Rev Respir Dis 1987;135:738–40.

19.  Treatmentof respiratory failure during sleep in patients with neuromuscular disease: positive-pressure ventilation through a nose mask. Am Rev Respir Dis 1987;135:148–52.

20.  The effect of non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) on cognitive function in amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. J Neurol Psychiatr 2001;71:482–7.

21. Reversal of sleep-induced hypoventilation and chronic respiratory failure by nocturnal negative pressure ventilation in patients with restrictive ventilator impairment. Am Rev Respir Dis 1987;135:1049–55.

22. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004;25:102–52.

23. Central sleep apnea in hypothyroidism. Am Rev Respir Dis 1983;127:504–7.

 

**為保障個人私隱及達到教育效果，因此文中案例可能由真實及/或虛構病例改編而成***

 

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睡眠醫學-進階型睡眠周期障礙

振華今天帶了他八十多嵗的母親(陳老太)來找我看病，在上次探訪振華時對老太的問題亦略有所聞。她晚上七時許就要上床睡覺，但凌晨兩點就起床，作息時間與家人大相逕庭。由於振華非常孝順母親，所以要求家人一切作息都要遷就老太，但好明顯這不是現代人的生活模式，不難想像其中會引發家庭衝突。所以最後振華找我想想辦法。

在上次拜訪時，我己經懷疑老太患上進階型睡眠周期障礙 （Advanced Sleep Phase Disorder/syndrome, ASPD ）。 簡單來說、病人的生理時鐘比常人走快了: 晚上六至九時就要上床、由於睡眠過程本身正常，所以凌晨兩點至五點就瞓夠起床。ASPD是一種不常見的疾病，比較多見於長者。醫學界認為這種睡眠時序是由於病人身體過早分泌褪黑素(Melatonin) 有關。病人可能誤以為這異常早醒是因失眠或抑鬱引起，亦有些病人十分擔心或不能接納人人安睡自己卻清醒的現象，就是這些憂慮及不安令ASPD病人產生了真正的失眠。

這時陳老太才肯盡吐心聲，其實她一早已察覺自己嚴重打擾了一家大小的生活習慣，為免振華與家嫂因她再爭吵，所以老太曾偷偷在黃昏時狂飲咖啡提神，希望能捱到九時後才上床，又在凌晨醒來時再食安眠藥，為要令自己再睡多幾小時至天亮，她所做的這一切都為要一家人不再因她古怪的睡覺習慣再起爭執。可惜一切也徒然，她的情況不但沒有改善反而變得更壞(1)。這時振華已眼泛淚光，感謝母親默默的付出，母慈子孝令人動容。我真誠地跟振華和陳老太說:「情況真的不是這麼絕望!」

經再進一步了解，原來陳老太患了很久及很深的糖尿病，但病情一直不大受到控制，所以夜尿次數十分多，這自然影響了她的睡眠質素(2)及整體健康(3)。其實她的腎功能也因糖尿病壞到不得了，這正好解釋到為何她每晚睡覺時都有奇怪的感覺-總要不停郁動。這現象叫Restless Legs Syndrome (RLS,不寧腿綜合症)(4)。整晚不停地踢腳，患者怎能安睡呢? 而長者及腎衰歇病患者正正是這病的高危人仕(5,6)。如此看來陳老太的睡眠問題並不簡單。

振華追問他母親的睡眠問題可有對策? 我首先介紹了一位很好的內分泌科醫生來改善老太的糖尿病及其併發症(夜尿和不寧腿綜合症)。至於如何面對進階型睡眠周期障礙(ASPD) 我卻有另一番見解，雖然理論上可以使用照燈法(bright light therapy) 去改變ASPD 。其原理就是在黃昏時病人接受照燈，令身體好像接觸到自然陽光(即欺騙身體那時候仍是白晝)，從而重新調教病人生理時鐘(7)。不過我要問一個最基本問題-為何硬要老人家改變她的睡眠/生活習慣? 她早已退休，根本毋須配合社會上大多數人的作息時間表!

至於一家人生活是否和諧，並不是要每一位家人都要有同一思想和生活模式，而真正家庭生活和諧卻是每一位家人雖有不同的思想和生活模式，但各人能尊重，接納甚至欣賞對方。所以我給陳家的處方是尊重、包容，讓大家放下自己，讓老太太繼續她自己原有的生活(睡眠) 模式、讓大家各自各精彩吧!

參考文獻:

1. American academy of sleep medicine. http://www.sleepeducation.org/sleep-disorders-by-category/circadian-rhythm-disorders/advanced-sleep-wake-phase

2.  Strong impact of nocturia on sleep quality in patients with lower urinary tract symptoms. World J Mens Health 2012;30(2): 123–30.

3.    LUTS and sleep disorders: emerging risk factor. Curr Urol Rep 2012;13:407–12.

4. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology: a report from the Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology Workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4:101–19.

5.    Impact, diagnosis, and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004;5:3–237.

6. Restless legs syndrome: a comprehensive review on its epidemiology, risk factors, and treatment. Sleep Breath 2012;16: 987–1007.

7.    American sleep association. https://www.sleepassociation.org/patients-general-public/advanced-sleep-phase-syndrome/

 ***為保障個人私隱及達到教育效果，因此文中案例可能由真實及/或虛構病例改編而成***